۲۱ اکتبر ۲۰۲۶ – پژوهشگران در دانشکدۀ پزشکی ویل کورنل، یک مسیر مولکولی را شناسایی کرده‌اند که در مرگ سلول‌های بتای تولیدکننده انسولین در پانکراس نقش دارد. آزمایش‌های انجام شده بر روی مدل‌های پیش‌بالینی و سلول‌های پانکراس انسانی نشان داد که مسدود کردن پروتئین‌های خاص در این مسیر، به محافظت از سلول‌های بتا در برابر استرس سلولی مفرط، کمک می‌کند. این کشف که اخیراً در مجله Journal of Clinical Investigation منتشر شده است، استراتژی جدیدی را برای حفظ سلول‌های تنظیم‌کننده قند خون و احتمالاً درمان دیابت نوع ۲ پیشنهاد می‌دهد.

دیابت، یک بیماری مزمن و پیچیده با دو شکل اصلی است. در نوع ۱، سیستم ایمنی به سلول‌های بتا حمله کرده و آن‌ها را از بین می‌برد، که باعث می‌شود بدن مقدار بسیار کم یا هیچ انسولینی نداشته باشد. در نوع ۲، سلول‌های بدن نسبت به انسولین پاسخ‌دهی کمتری نشان می‌دهند، بنابراین سلول‌های بتا باید مقدار بیشتری از این هورمون را برای کنترل سطح قند خون تولید کنند. با گذشت زمان، سلول‌های بتا ممکن است دچار اختلال عملکرد شده و برخی از آن‌ها از طریق مرگ سلولی از دست بروند که این امر تولید انسولین را بیش از پیش مختل می‌کند.

دکتر لورا آلونسو، نویسندۀ ارشد این مطالعه و مدیر مرکز متابولیک ویل کورنل، گفت: «هدف از این مطالعه، درک مسیرهای مولکولی بود که باعث مرگ سلول‌های بتای تحت فشار (کار بیش از حد) می‌شوند.»

واکنش شدید به استرس

پژوهشگران گمان می‌کردند که از دست رفتن سلول‌های بتای تحت فشار(پرکاری شدید) ممکن است با «پاسخ به پروتئین‌های تانشده یا UPR» مرتبط باشد؛ یک سیستم سلولی که به سلول‌ها کمک می‌کند تا زمانی که پروتئین‌ها سریع‌تر از توانایی پردازش صحیح آن‌ها تجمع می‌یابند، با شرایط مقابله کنند. مسیر  UPRبه طور موقت تولید پروتئین را تنظیم کرده و «چاپرونهای مولکولی[1]» را فعال می‌کند تا به تاخوردگی صحیح پروتئین‌ها کمک کنند.

این تیم با همکاری دکتر امی لی از دانشگاه جنوب کالیفرنیا، موش‌هایی را ایجاد کردند که سلول‌های بتای آن‌ها فاقد پروتئین  GRP78بود؛ پروتئینی که در شرایط عادی مسیرهای  UPRرا تحت کنترل نگه می‌دارد. نتیجه بسیار چشمگیر بود. بدون حضور GRP78، پاسخ سلول‌های بتا به استرس بسیار تشدید شده و سلول‌ها شروع به مرگ می‌کنند. دکتر آلونسو، گفت: « با گذشت دو هفته از تولد موش های فاقد GRP78، سلول‌های بتا شروع به از دست رفتن کردند و چهار هفته پس از تولد، موش‌ها دیابتی شدند.»

اگرچه هدف  UPRکمک به سلول‌های بتا برای تولید و پردازش انسولین است، اما فعال ماندن مداوم این مسیر در نهایت منجر به مرگ سلول می‌شود.

مداخله با مهارکننده‌ها

پژوهشگران با تمرکز بر مسیر UPR، ژن‌ها و پروتئین‌هایی را که سطح آن‌ها در غیاب  GRP78تغییر می‌کرد، فهرست کردند. آن‌ها دریافتند که سه پروتئین به طور قابل توجهی فعال شده‌اند: IRE1α،  JNKو p53. یافته‌ها نشان داد که فعال شدن مفرط پاسخ استرس، یک آبشار سیگنالینگ را تحریک می‌کند که در آن IRE1α باعث فعال شدن  JNKشده و این پروتئین نیز به نوبه خود منجر به فعال شدن  p53و در نهایت مرگ سلول بتا می‌شود.

درمان موش‌های فاقد  GRP78با یک مهارکنندۀ JNK، میزان مرگ سلول‌های بتا را به طور قابل توجهی کاهش داد. این درمان همچنین از سلول‌های بتای یک مدل دوم دیابت (که در آن جهش در ژن انسولین باعث تجمع انسولینِ با تاخوردگی اشتباه و استرس سلولی می‌شود) محافظت کرد.

پژوهشگران، از جمله نویسندۀ اول این مقاله، دکتر روهیت شارما مشاهده کردند که اثر محافظتی مشابهی در سلول‌های جزایر پانکراس انسانی اهدایی نیز وجود دارد. وقتی سطح  GRP78در این سلول‌ها کاهش یافت، مهار کردن  JNKیا  p53به جلوگیری از مرگ سلول‌های بتای انسانی کمک کرد.

دکتر آلونسو، گفت: «حفظ توده سلول‌های بتا هدف بسیار مهمی در تحقیقات دیابت است. اگر بتوانیم با ایمنی مهارکننده‌های  JNKیا  p53را تجویز کنیم، ممکن است بتوانیم توانایی سلول‌های بتا برای تولید انسولین را حفظ کرده و از بروز دیابت جلوگیری کنیم.»

البته تحقیقات بیشتری برای یافتن یک مهارکنندۀ  JNKمناسب جهت استفاده بالینی لازم است، زیرا مهارکننده‌ای که در این آزمایش‌ها استفاده شد، بر چندین شکل از  JNKاثر می‌گذارد و می‌تواند به عملکرد کلیه آسیب برساند.

دکتر آلونسو که همچنین متخصص غدد در مرکز پزشکی ویل کورنل است، گفت: «دوست داشتم همین امروز داروی جدیدی برای حفظ سلول‌های بتای بیمارانم داشته باشم. اما در حال حاضر، ما به دنبال کشف دقیق‌تر علل مولکولی مرگ سلول‌های بتا هستیم. آزمایشگاه ما قصد دارد بررسی کند که آیا مهار JNK در سایر مدل‌های دیابت (مانند دیابت نوع ۲ ناشی از رژیم غذایی پرچرب) نیز از مرگ سلول های بتا جلوگیری می کند یا خیر. همچنین ما به دنبال بررسی این موضوع هستیم که آیا ترکیب مهارکننده‌های  JNKو p53 می‌تواند مرگ سلولهای بتا را بیشتر کاهش داده و قند خون را به حالت نرمال بازگرداند یا خیر.»

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20261021/Blocking-specific-proteins-protects-beta-cells-om-excessive-cellular-stress.aspx